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脊柱关节病(SpA )与强直性脊柱炎(AS)的诊断标准的进展
(赵卫军综述 单位:天津秀鹏生物技术开发有限公司)
1 脊柱关节病(SpA )
1.1 脊柱关节病(SpA )与强直性脊柱炎(AS)
脊柱关节病(spondyloarthropathies,SpAs )系指血清阴性脊柱关节病。此疾病以累及中轴关节和肌腱、韧带骨附着点炎症, 具家族倾向、血清类风湿因子(RF) 阴性, 以及和人类白细胞抗原B27 (HLA 2B27) 呈不同程度相关为特点。
这类疾病以强直性脊柱炎(A S) 为原型, 还包括瑞特综合症(RS)、反应性关节炎(ReA)、银屑病关节炎(PsA)、炎症肠病相关的关节炎(IBDA)、幼年发病的脊柱关节病(JSpA)、未分化脊柱关节病(uSpA ) 等一系列疾病。uSpA 是指具有SpA 的某些临床特点, 蕴涵以下意义: ①某种SpA 的早期表现, 以后将发展为典型的SpA; ②某种明确的SpA 的“流产型”或“顿挫型”, 以后不会发展、表现出该SpA 的典型症状; ③属于某种重叠综合症, 不能分化为某种明确的SpA; ④某种现在尚不能定义, 但将来可能可以明确分类的SpA。由于血清类风湿因子(RF) 阴性因此命名为血清阴性脊柱关节病。
1. 2 脊柱关节病的流行病调查
国内脊柱关节病的流行病调查结果显示北京,山东,汕头调查显示SpA患病率为3.8-13.3‰。其中AS患病率2.2-3‰, uSpA在患病率1-9.9‰左右,说明uSpA在一般人群中相当常见。uSpA发病年龄21~43岁,绝大部分在40岁以前。临床表现及首发症状均以炎症性腰痛最常见,其次为外周关节炎,而多数后来发展为AS。
1.3 HLA-B27与脊柱关节病
HLA-B27是一种Ⅰ类组织相容复合体(MHC)基因,即人类白细胞抗原基因,其表达产物即HLA-B27抗原分子,HLA-B27是第一个被发现的人类某一疾病与一种MHC分子相关的抗原。1973年由Brewerton报道了HLA-B27与强直性脊柱炎(AS)的密切相关性,超过90%的AS患者携带HLA-B27基因,这种疾病相关基因在许多种族人口的研究中被证实。
大多数SpAs患者携带HLA-B27基因,特别是其中的脊柱或骶髂关节的受累与HLA-B27关系更为密切,大量研究显示强直性脊柱炎HLA-B27阳性率90%以上,伴发色素膜炎或主动脉炎者近100%,伴发脊柱炎的银屑病关节炎阳性率达50%,反应性关节炎50%~80%,伴发脊柱炎的炎性肠病关节炎50%(1)。
2 脊柱关节炎(SpA)诊断标准
2.1 SpA诊断标准发展历程
2.1.1 罗马标准
1961年 脊柱关节炎(SpA)的首个国际通用诊断标准诞生于罗马,其核心是慢性背痛和X线可见的骶髂关节改变。
2.1.2 纽约标准
1966年上述标准被首次修订,去除了胸痛(特异性差)和葡萄膜炎(敏感性低)两项,以保证其敏感性与特异性。见表一。
表一 1966年纽约强直性脊柱炎(AS)标准:
肯定的强直性脊柱炎(AS): |
可能强直性脊柱炎(AS) |
X射线证实的双侧Ⅲ~Ⅳ级骶髂关节炎伴以下1项 |
双侧Ⅲ~Ⅳ级骶髂关节炎而不伴临床表现者 |
①腰椎前屈、后伸、侧弯3个方向活动受限; ②腰背痛史或现在史; ③胸廓活动度(第4 肋间隙水平)小于2.5cm |
2.1.3 1977年为区分机械性背痛而提出的炎性背痛(IBP)更新了该病的诊断理念。
2.1.4 纽约改良标准(van der Linden S et al. Arthritis Rheum 1984;27:361)
1984年 在再次修订的诊断标准中,炎性背痛取代了慢性背痛。该标准的核心仍是IBP和X线改变。 见表二。
表一 1984年纽约强直性脊柱炎(AS)标准:
肯定的强直性脊柱炎(AS): |
可能强直性脊柱炎(AS) |
符合放射学标准和1项及以上临床标准者 |
符合3项临床标准或符合放射学标准而不伴任何临床表现者 |
临床标准: a. 腰背痛和僵直持续至少3个月,活动后改善、休息不能缓解. a. 腰椎前后和侧屈活动均受限. a. 胸廓扩展范围小于同年龄和性别的正常值. 放射影像学标准: 双侧骶髂关节炎≥2级或单侧骶髂关节炎3~4级 |
1984年标准极大地推动了SpA的研究进展。依据该标准,对伴有典型IBP的首次就诊患者,其是否能获得正确诊断取决于是否存在骶髂关节病变。
目前认为,1984年诊断标准主要存在3个问题:① 标准中关于X线改变的要求,使得早期患者(伴有中轴关节症状而无骶髂关节X线改变)无法获得诊断。② 临床难以准确区分I、Ⅱ级骶髂关节X线改变。依据诊断标准,对I、Ⅱ级放射线改变进行区分是一个“全”或“无”的重要问题。该标准在实际工作中的操作难度较大,约20%的患者存在被错误分级的可能。③ 胸廓及脊柱活动度的判断对早期患者不敏感(伴胸廓和脊柱活动度受限的患者多已至晚期)。
此外,该标准未重视HLA-B27和重新审视急性虹膜炎在诊断中的作用,亦未能很好地对未分化脊柱关节病进行区分。
2.1.5 1990年SpA Amor标准与1991年欧洲脊柱关节病研究组(ESSG)标准
SpA Amor标准见表三,SpA欧洲研究组(ESSG)标准见表四。
表三 SpA Amor标准
肯定的强直性脊柱炎(AS):以下12项积分≥6分者可诊断脊柱关节病 (Amor B et al. Rev Rhum Mal Osteoartic 1990;57:85-89) |
|
A. 临床症状 / 病史 |
积分 |
1. 夜间痛(脊柱)或晨僵 |
1 |
2. 不对称性寡关节炎 |
2 |
3. 臀区(臀部)痛(任何)或交替的臀部疼痛 |
1 |
4 腊肠指或趾(指炎) |
2 |
5. 肌腱端炎(足跟) |
2 |
6. 葡萄膜炎 |
2 |
7. 关节炎发病前1个月内有尿道 炎/宫颈炎 |
1 |
8. 关节炎发病前1个月内有腹泻 |
1 |
9. 银屑病,龟头炎或炎性肠病 |
2 |
B. X线 |
|
10. 骶髂关节炎(双侧2级或单侧3级) |
3 |
C. 遗传学背景 |
|
11. HLA-B27 阳性或有AS、 ReA、葡萄膜炎、银屑病或炎性肠病阳性家族史 |
2 |
D.对 NSAIDs治疗反应好 |
|
12. NSAIDs 治疗48小时内反应好,或停用NSAID 后48小时内复发 |
2 |
表四 SpA欧洲研究组(ESSG)标准
肯定的强直性脊柱炎(AS):(Dougados M et al. Arthritis Rheum 1991;34:1218) |
炎性背痛或滑膜炎(不对称或下肢为主) 加上 以下条款中的一项: |
a 肌腱端炎(足跟) b. 阳性家庭史 c. 银屑病 d. 克罗恩病, 溃疡性结肠炎 e. 关节炎前1个月内有尿道炎/宫颈炎或急性腹泻 f. 臀部痛(左右臀区交替痛) g 骶髂关节炎 |
上述的SpA诊断标准决定于有无X线改变,但临床研究表明,自出现IBP症状到出现X线改变至少需要5~10年,其阳性率与病程长短呈正相关。因此,时间或病程是SpA患者有无X线改变的关键因素。 因此影象学的检查手段是影响能否发现SpA炎性改变的关键。磁共振成像(MRI)检查可以发现无明显X线骶髂关节改变患者的炎性表现(软骨下骨髓水肿);若MRI示骶髂关节≥Ⅱ级,其对3年后普通X线平片示骶髂关节≥Ⅱ级的阳性预测值为60%,敏感性和特异性分别达85%和47%。因此,检查手段是探查骶髂关节炎症的另一个关键因素。
骶髂关节改变的临床意义虽然骶髂关节改变对疾病诊断意义重大,但研究显示,患者的生活、疾病活动度、夜间疼痛程度、治疗需求和治疗反应与其是否存在X线骶髂关节改变均无显著相关性。随着对该病早期阶段认识的提高,上世纪90年代,欧洲脊柱关节病研究小组(ESSG)和阿莫尔(Amor)分别推出了各自的诊断标准。但由于以下原因,这些标准均不适用于SpA的早期诊断:① 不适用于无X线骶髂关节改变的患者;② ESSG标准对SpA的诊断敏感性和特异性分别高达86%和87%,但对早期病例的诊断敏感性仅为66%;③ 未包含MRI的应用;④ 缺乏区分中轴性和外周性AS的临床特点。
目前认为,伴X线骶髂关节改变是疾病慢性、长期炎症改变的结果,是疾病严重性的标志,而非进行中的炎症改变,因而不应成为疾病诊断的必备条件。因此,伴中轴关节症状的患者,无论有无X线骶髂关节改变,均应被认为是AS的同类疾病。这个概念与早期类风湿关节炎(RA)的概念(影像学改变是RA病情严重程度指标而非诊断必备条件)相似,同时,此概念也减轻了临床医师对X线骶髂关节改变进行等级区分的困难和压力。
2.1.6 2009年国际脊柱关节炎评估工作组(ASAS)标准(Rudwaleit M et al. Ann Rheum Dis 2009;68:777-783 (with permission))(3-4)
1995 年成立了一个国际的AS 评价( assessment in AS , ASAS) 工作组,旨在筛选、提出和验证各个评价标准中的各个条款,以建立一个全面的国际统一的AS 评价标准。2009年国际脊柱关节炎评估工作组(ASAS)公布了标准。脊柱炎国际评估组织(ASAS)先是用少量的文本病例,发给20位专家做诊断评估,之后确定分类标准的雏形,有2个候选答案。然后请全体ASAS专家参加,收集六百多个病例,对2个候选标准进行检验、完善、验证,其中的过程、细节详尽无比,每一步都有出处、证据、注解。
中轴SpA的ASAS分类标准标准见表五。外周性SpA的ASAS分类标准标准见表六。
表五 中轴SpA的ASAS分类标准标准
肯定的强直性脊柱炎(AS): 起病年龄<45岁和腰背痛≥3个月的患者, |
影像学所示骶髂关节炎加≥1 SpA 临床特征 或HLA-B27加≥2 其他的 SpA临床特征 |
SpA 临床特征 • 炎性背痛 • 关节炎 • 肌腱端炎 (足跟) • 葡萄膜炎 • 指(趾)炎 • 银屑病 • 克罗恩病/结肠炎 • 对NSAIDs治疗反应好 • 家族史 • HLA-B27 CRP升高 |
表六 外周性SpA的ASAS分类标准标准
关节炎,或附着点炎,或指/趾炎 |
|
加上下列至少一项SpA特征 (候选标准I) |
加上下列至少两项(其他的)SpA特征(候选标准II) |
葡萄膜炎 |
关节炎
|
2009年,国际脊柱关节炎评估工作组(ASAS)提出了多层面入手的诊断方法,将患者的诊断分为多个入径:伴影像学异常者,加1项以上SpA特征;有3项以上SpA特征者;伴有IBP者,加2项以上SpA特征;或伴有HLA-B27阳性者,加2项以上SpA特征。在影像学异常中,除原有的双侧骶髂关节Ⅱ级或单侧Ⅲ级以上X线异常外,增加了MRI骶髂关节炎症改变,使诊断敏感性从66%提高至83%。
本标准传承了伴有IBP、骶髂关节影像学改变的SpA传统观念,同时也强调了伴有HLA-B27(+)以及仅有SpA特征的早期SpA特殊人群,因此,符合更加广泛、复杂和多样化的临床使用。
上述标准重视了伴急性前葡萄膜炎和(或)HLA-B27(+)的患者。虽然急性前葡萄膜炎的病因很多,但半数与风湿病有关;相当数量与HAL-B27相关的急性前葡萄膜炎患者又与SpA相关,因此,在临床上,如果能够依据患者的具体情况,将上述多种诊断途径和条件综合考虑,分别或联合用于不同患者,将可能显著提高具有不同临床表现的SpA的诊断率。
3 重视HLA-B27是2009年国际脊柱关节炎评估工作组(ASAS)标准特点之一
相对于纽约标准,ASAS 分类标准中增加炎性腰背痛、HLA-B27 基因检测阳性及骶髂关节MRI 检查3 个重要的临床表现及检查。
伴有HLA-B27阳性者,加2项以上SpA特征,便可诊断中轴型的脊柱关节炎(SpA)。HLA-B27 在一个关于HLA-B27 阳性率的调查研究中,纳入了无法诊断为脊柱关节病的中国患者1016 例,根据他们的主要临床症状分成腰背痛组、外周关节炎组、附着点炎组、眼炎组、交替性臀部疼痛组等共6 组,通过检测发现各组的HLA-B27 的阳性率在24.30% ~ 46.70%,且阳性的患者中< 40 岁的男性占更大的比例。经过1 年的随访,1 016 例患者中共有102 例确诊为强直性脊柱炎,确诊AS 的患者HLA-B27阳性率为99.00%。这表明在中国疑似AS 的患者中,HLA-B27 阳性有显著的临床意义,一定程度上能预测疑似AS 患者是否会发展为AS(5)。 HLA-B27 阳性是预测有脊柱关节病部分不典型临床表现患者将会发展为AS 的一个很好的指标。
4 2009年国际脊柱关节炎评估工作组(ASAS)标准应用
4.1 国际脊柱关节炎评估工作组(ASAS)对ASAS分类标准的评估 ASAS专家参与的一项前瞻性国际研究中进行精细调整。共计992位有外周型和/或中轴型症状且起病年龄<45岁的病人纳入本研究,他们在转诊时均无明确诊断。在诊断性病情检查之后,临床专家的诊断(SpA或非SpA)就作为参考标准。将候选新型分类标准与ESSG标准以及Amor标准进行比较,国际脊柱关节炎评估工作组(ASAS)研究共纳入992位患者,其中266位只有外周型症状:77%有外周关节炎,55%患者有附着点炎,13%有指趾炎。诊断为SpA的病人占66.2%。利用外周性SpA的ASAS分类标准标准包括候选标准I与候选标准II,对欧洲脊柱关节病研究小组(ESSG)和阿莫尔(Amor)进行比较(2),见表七。
表七 外周性SpA的ASAS分类标准标准与欧洲脊柱关节病研究小组(ESSG)和阿莫尔(Amor)比较结果
|
敏感性 |
特异性 |
ASAS分类标准标准 |
|
|
候选标准I |
62.5% |
90% |
候选标准II |
75.0% |
82.2% |
欧洲脊柱关节病研究小组(ESSG) |
55.1% |
81.1 |
阿莫尔(Amor) |
35.2% |
97.8% |
候选标准I与候选标准II, ESSG标准, Amor标准的敏感性和特异性相比,候选标准I是最佳之选。同时候选标准II的敏感性与特异性平衡之最佳。
同时ASAS专家将ASAS新版中轴型SpA标准应用于中轴型表现为主的病人(伴或不伴有外周关节表现),敏感性为78.0%和特异性为83.7%,取得最佳平衡。
4. 2 我国文献报道对ASAS分类标准的评估
刘磊(5)等探讨了纽约标准(NY)组、欧洲脊柱关节病研究(ESSG)组及脊柱关节病国际评估(ASAS)组在脊柱关节病患者之间诊断效能、临床特点。
作者收集2000 年2月-2012 年8月141例脊柱关节病患者及197例类风湿关节炎、未分化关节炎患者资料。采用3种诊断标准下对141例患者分为纽约标准(NY)组、欧洲脊柱关节病研究(ESSG)组(符合ESSG 分类标准但不符合NY 诊断标准),及脊柱关节病国际评估(ASAS)组符合ASAS 分类标准但不符合ESSG 分类标准的患者),统计患者的临床表现、骶髂关节CT、MRI、实验室指标,并加入197 例类风湿关节炎未分化关节炎患者,计算和比较3 种诊断的敏感性、特异性。
结果发现在141 例脊柱关节病中,62 例符合NY 标准,34 例符合ESSG 标准,45 例只符合ASAS标准。3 组患者在性别、胸廓受限、附着点炎及跖(指)炎、非甾体抗炎药及慢作用药使用、炎症因子水平方面差异无统计学意义(P > 0.05);ASAS 组则较NY 组及ESSG 组患者更年轻、病程较短,且表现有外周关节炎明显高于其余两组(P < 0.05);NY 组炎性腰背痛、脊柱活动受限、HLA-B27 阳性率明显高于其余两组,且使用生物制剂比例最高,达48.38;在骨盆X 线、骶髂关节CT 表现关节侵蚀上,NY 组较其他两组更严重。NY、ESSG、ASAS 分类标准敏感性依次为43.97%、47.51%、73.76%,特异性依次为100.00%、90.86%、84.26%。
文章认为ASAS 分类标准敏感性高,患者更年轻、病程更短,炎性腰背痛、外周关节炎是ASAS 诊断中非常重要的指标;NY 组脊柱活动受限及关节侵蚀最显著,HLA-B27 阳性可能是预测AS 很好的指标。NY 标准特异性最高,敏感性最低,而ASAS 标准敏感性最高,特异性最低。
这篇文章发现一个非常有意思的现象,使用纽约标准(NY)组的特异性最高(100.00%),但是敏感性最低(43.97%),说明纽约标准(NY)对于疾病发展程度铰深的情况,诊断非常有把握,但对于疾病发展程度铰浅,特别是早期诊断时,漏诊严重,虽然纽约标准(NY)并不重视HLA-B27的检测,但是HLA-B27 阳性率最高(93.54%),而ESSG标准与ASAS标准的HLA-B27 阳性率只有52.94%与71.11%。说明HLA-B27是非常特异的指标。ESSG 标准相对较低的敏感性可能与其分类标准中缺乏HLA-B27 指标有关,而同时非常重视HLA-B27的ASAS标准HLA-B27 阳性率不高,这与文章的分组特点有关。因此我们可以认为HLA-B27的检测是提高脊柱关节病诊断敏感性与特异性关键指标之一,我们也就理解了ASAS标准重视了HLA-B27检测的意义。
5 HLA-B27检测方法对检测准确性的影响
目前检测HLA-B27的主要方法有:补体依赖性微量淋巴细胞毒试验,ELISA法、流式细胞术、PCR法等。微量细胞毒法这种方法尽管其操作简便准确性尚可,但仍受细胞纯度、补体差异、单抗效价及HLA的高度多态性的影响,易出现漏诊,错判、误判严重。目前只有少部分实验室使用。
目前大部分实验室使用的是流式细胞仪法或ELISA法,此种方法在特异性与敏感性大大优于补体依赖性微量淋巴细胞毒试验,但目前仍存在非常严重的缺陷,导致AS的HLA-B27没有医学报道达到90%以上,这与免疫学检测HLA-B27假阴性高有直接关系。
我们研发实验室对国内一家临床医院使用流式细胞仪法检测288例HLA-B27的标本利用基因学(PCR-SSP,定量PCR法)进行对比实验。
我们发现如果按照流式细胞仪法说明书判断标准判定结果,阴性标本完全符合,而基因学(PCR-SSP,定量PCR法)判断为阳性标本的大约有50%流式细胞仪法判断为阴性,同时通过对这差异的标本进行HLA-B基因测序(HLA-B27检测公认的金标准),PCR-SSP法与测序方法结果完全一致,证实流式细胞仪法漏诊HLA-B27阳性标本的50%。见表八。
表八 流式细胞术检测与PCR-SSP基因检测HLA-B27相关性比较
流式细胞仪法 |
PCR-SSP方法 |
||
阳性(+) |
阴性(-) |
合计 |
|
阳性(+) |
58(A) |
3(B) |
61(A+B) |
阴性(-) |
60(C) |
167(D) |
227(C+D) |
合计 |
118(A+C) |
170(C+D) |
288(A+B+C+D) |
注:
1)统计学结果
流式细胞仪法灵敏度:A/(A+C)×100% 58÷ (58+60) ×100%=49.6%
流式细胞仪法特异性:D/(B+D)×100% 167÷ (167+3) ×100%=98.2%
约登指数=[A/(A+C)+D/(B+D)-1] 58/118+167/170-1=0.95+0.74=0.69
2)按照产品说明书流式细胞仪法的临界值为147
我们的研究发现目前国内常用的流式细胞仪法的特异性非常好,但敏感性只有50%不到。这就可能导致HLA-B27的检测指标在临床应用程度大大折扣,流式细胞仪法作为检测HLA-B27方法存在着固有的问题,大大削弱了2009年国际脊柱关节炎评估工作组(ASAS)标准的HLA-B27的诊断重要性。这可能导致国内专家偏重使用纽约标准的原因。因此应用ASAS标准的关键其实是建立在把握炎性背痛的体症,骶髂关节炎的判断,HLA-B27实验结果准确性。
如果缺少HLA-B27实验结果准确性ASAS标准应用效果便被削弱了。
6 参考文献
2)Rudwaleit M, et al. NEW ASAS CLASSIFICATION CRITERIA FOR PERIPHERAL SPONDYLOARTHRITIS. EULAR 2009. Present No: OP-0168
3) Ozgur Akgul, Salih Ozgocmen. Classification criteria for spondyloarthropathies. World J Orthop 2011 December 18; 2(12): 107-115
5)Liu X, Li YR, Hu LH, et al. High frequencies of HLA-B27 in Chinese patients with suspected of ankylosing spondylitis[J].Rheumatol Int, 2010, 30(10): 1305-1309.
6)刘磊等. 不同诊断标准在血清阴性脊柱关节病患者之间的诊断效能比较. West China Medical Journal, Vol.28, No.4 Apr. 2013 华西医学 2013, 28(4)